אומגה 3-6-9 משולשת – 1,200 מ"ג, 90 יח'

ד"ר  דניאל  ים  מומחה לתורת הורמונים חיסון ותזונה- מאמר שחשוב לקרוא

יתר אינסולין בדם ומחסור בחומצות שומן מהסוג אומגה3- – בין הגורמים  העיקריים למחלות  של האדם החי בארצות מפותחות

מבוא

בשל התקדמות אדירה במדע הרפואה ושמירה על כללי תברואה נאותים, חלה עליה מתמדת בתוחלת החיים של האדם החי בארצות מפותחות. כך, שבתחילת המאה ה 20 ועד לסופה, גדלה תוחלת החיים הממוצעת מ 45 ל 75 שנה. אולם במקביל, חלה גם עליה מתמדת ומשמעותית בשיעור התחלואה במחלות רבות בקרב אוכלוסייה זו.

את המחלות אפשר לחלק ל 4 קבוצות עיקריות:  קבוצה א– מחלות המוכרות כ"תסמונת X" המתאפיינות ברמות גבוהות של טריגליצרידים בדם ו/או כולסטרול כללי ו LDL- כולסטרול, לעומת רמות נמוכות של HDL-כולסטרול, עודף משקל, השמנה, בעיקר בבטן, יתר לחץ דם, טרשת עורקים, מחלות לב וסוכרת מהסוג II.  קבוצה ב– מחלות הסרטן למיניהן, קבוצה ג– מחלות אוטו-אימוניות כגון: דלקת פרקים, טרשת נפוצה, זאבת, אסטמה ורבות אחרות, קבוצה ד– מחלות עצבים: פרקינסון ואפילפסיה מחד גיסא ומחלות נפש כגון: דיכאון, אלצהיימר, שיטיון, סכיזופרניה מאידך גיסא.

קבוצה א  הייתה הראשונה שכבר בשנות ה 60 של המאה התפשטה בממדים גדולים. אנשי הרפואה והמחקר ייחסו את התופעה המדאיגה לצריכה גבוהה של מזונות המכילים כולסטרול, כגון ביצים ובשרים, והמליצו להעדיף שמנים מן הצומח כגון שמני סויה, תירס, חמניות, חריע, (שמנים המשתייכים לקבוצה אומגה6-). ההמלצות התקבלו בהבנה ובפרטים שאמצו את ההמלצות, חלה הטבה במצב הרפואי. אולם במרוצת הזמן, התברר לאכזבת כולם, שהשינוי החיובי היה זמני בלבד ובעקבותיו חלה החמרה במצב המחלות. בנוסף לכך, נצפתה עלייה משמעותית במחלות הסרטן ובמיוחד סרטן השד.

נוכח מצב זה התגברה ההשערה הטוענת שהמחלות הנ"ל תוקפות אנשים מבוגרים, ואת שיעור המחלות הגבוה  יש ליחס למספרם הרב.  הסבר זה נפל במהרה נוכח העובדה שבארצות אסיה, ובמיוחד יפאן, נרשמה תוחלת חיים ארוכה וללא המחלות הנ"ל.  במצב זה, טבעי היה להניח שלאנשי יפאן יש גנים שונים מאנשי המערב. אולם, גם השערה זו נפלה בעקבות ההגירה של הראשונים לארצות המערב ועליה בתחלואה גם בקרבם.  ההשערה הקיימת כיום מיחסת את התחלואות למיניהן הפוקדת לא רק קשישים ובוגרים, אלא גם ילדים בני עשר, לגורמי הסביבה כגון זיהום אויר ומזון, הרגלי תזונה המאופיינים, בין היתר, בצריכה גבוהה של חומצות שומן אומגה6- לעומת מחסור בחומצות שומן אומגה3-, מחסור בפעילות פיסית ומתחים נפשיים.

יש לציין שלמרות המאמצים הכבירים המושקעים ברחבי העולם במציאת תרופות יעילות, נותרו מחלות רבות ללא פתרון, הטיפולים והתרופות יקרים ולחלק מן התרופות יש תופעות

לוואי חמורות. המצב העגום הזה מנוצל, לא תמיד לטובה, על ידי יצרני  תרופות "פלא", קליניקות פרטיות וממציאי שיטות רפואה חילופיות.

בסקירה זו אתמקד בשתי תופעות משולבות שלדעתי הנן העיקריות בגרימת שיעור התחלואה הרב.

-1 יתר אינסולין בדם (hyperinsulinemia) ותנגודת התאים לאינסולין (insulin resistance).

-2 המחסור בחומצות שומן מהסוג אומגה3-  בתזונה ו/או יחס גבוה של שמני אומגה6- לעומת אומגה 3-.

ההורמון אינסולין והשפעותיו הרבות

מבין ההורמונים, נראה שהאינסולין הוא היחיד  הנדרש על ידי כל התאים, ובנוסף לכך ממלא הוא תפקידים רבים ומגוונים בעלי השפעות פיסיולוגיות רבות. מבין תפקידיו, הידוע מכולם הוא יכולתו להחדיר את הגלוקוז לתאים. זה מתאפשר לאחר שההורמון מתקשר לקולטנים שלו בתא ובכך מגדיל את חדירות הקרומים של התא לגלוקוז.  פרטים הסובלים ממחסור בהורמון זה לוקים בתופעה הנקראת סוכרת מהטיפוס הראשון (Type I), הידועה כסוכרת נעורים ומאופיינת ביתר גלוקוז בדם (יג"ד).

פחות ידוע הוא שהסוכרת מהטיפוס השני (Type II), המאופיינת אף היא ביג"ד, מלווה באופן פרודוקסלי, גם ביתר אינסולין בדם (יאי"ד) ובלעז (hyperinsulinemia). הסיבות ליאי"ד רבות ומגוונות. להלן, כמה מהן: (-1 ) פגם, כנראה תורשתי, בקולטן לאינסולין המחייב רמות גבוהות של ההורמון על מנת להחדיר את הגלוקוז.  (2 –) מצבי רוח ו/או דיכאון, טראומות ומשברים נפשיים ממושכים.  (3-) פעילות פיסית מועטה. (4 -) צריכה גבוהה של קלוריות, (-5 ) צריכה גבוהה של חומצות שומן מהסוג אומגה 6-,   (-6 ) צריכה מועטה של חומצות שומן אומגה3- הקיימות בעיקר בדגי-ים.  (7– )  צריכה גבוהה של חומצות אומגה 6- לעומת אומגה 3-.  כל אחת מהסיבות הנ"ל עלולה לגרום ליאי"ד, שאם יתמיד, ייהפך למצב הקרוי insulin resistance כלומר, תנגודת התאים לאינסולין (תהת"לאי). (סקירה מדעית נרחבת אצל Reaven GM ,1992 and De Fronzo 1992 ).

במצב זה, התאים מחדירים את הקולטנים לאינסולין פנימה ולהורמון נשללת האפשרות להתקשר אליהם. התוצאה הראשונה מכך- התאים רעבים לגלוקוז, למרות קיומו הרב בדם.  התוצאה השניה – המוח מעודד ייצור נוסף של אינסולין על מנת להחדיר את הגלוקוז לתאים. מעגל קסמים זה מחמיר ככל שרמות האינסולין עולות.

בנקודה זו חשוב לציין כמה הערות חשובות:  (1 -) בראשית התהליך לתהת"לאי, שעלול להתחיל בגיל צעיר, יראו בדיקות הדם רמות תקינות של גלוקוז. את הרמות הגבוהות יחסית של האינסולין ניתן לגלות רק בבדיקה להעמסת סוכר, ואפשר להגדיר מצב זה כ"סוכרת סמויה".   (2 -) החמרת המצב יוביל לסוכרת מהסוג השני, שעלולה להיהפך עם הזמן, בשל עייפות התאים שבלבלב, לסוכרת מהסוג הראשון.  (3 -) תהת"לאי  היא המכנה המשותף היחידי למחלות שבקבוצות א" ו ב" ויתכן מאוד גם לאחרות.

להלן סקירה קצרה על מעורבות תהת"לאי במחלות השונות.

מעורבות תנגודת התאים לאינסולין במחלות תסמונת X – קבוצה א'

א–יתר לחץ דם- גורמים רבים מווסתים את הלחץ שבכלי הדם וביניהם, את הקוטר הפנימי של כלי  הדם ואת ריכוז הנתרן בדם.  העצבים של המערכה הסימפטית מכווצים את העורקים בעוד שהאינסולין מרחיבם (ראה/י תרשים מ"ס 1). אולם, במצבים של תהת"לאי פעולה אחרונה זו לא מתבצעת, והתוצאה – היצרות מתמדת של העורקים. בנוסף לכך תהת"לאי מונעת את הפרשת הנתרן בכליות ובשל כך נוצר יתר נתרן בדם. שתי תופעות אלה: היצרות העורקים ויתר נתרן בדם גורמות ליתר לחץ דם ולבצקת בעיקר ברגליים. יתר לחץ הדם, לא רק שמכביד על הלב אלא מסכן את שלמותם של העורקים הדקים שבעיניים, במוח והכליליים שבלב.  קורה, ותהליך טרשת העורקים מתחיל בפציעה, (insult) בעורקים הכליליים שלא עמדו בלחץ הגבוה

ב- יתר שומן וכולסטרול בדם– במצבים תקינים האינסולין אחראי להחדרת השומנים- טריגליצרידים שנספגו מהמעי לתאי השומן ומניעת יציאת חומצות שומן חופשיות משם. שתי פעולות  אלו לא מבוצעות במצבי תהת"לאי. התוצאה- יתר שומנים בדם וייצור כולסטרול, בעיקר בכבד, בעידודו הישיר של האינסולין. את השומנים והכולסטרול, במידה רבה, מעל לנחוץ,  יש להעביר לרקמות השונות. לשם כך, נאלץ הכבד ליצור כמות גדולה של נשאים הנקראים ליפופרוטאינים. הליפופרוטאין LDL מעביר אותם לתאים. כדי להשלים את התמונה המדאיגה הזו, יש לציין שחומצות שומן רב בלתי רוויות, עלולות להתחמצן, בהעדר וויטמינים נוגדי חמצון כגון A,E ו C, ולהפוך לרדיקלים חופשיים. הנ"ל עלולים לגרום נזק לקרומים של התא, לקולטנים שעליהם, לשנות את תכונות החדירות שלהם, לחמצן את ה LDL-כולסטרול, לפגוע במערכת החיסון, לחדור אל תוך התאים ולפגוע בקרומים של המיטוכונדריה ובחומצות הגרעין – DNA.

ג- מחלות כלי דם ולב- טרשת העורקים שפירושה המעשי היא היצרות העורקים, הנה תוצאה של תהליך ממושך, הכולל ריכוז של גורמים שונים בתוך הדופן הפנימי של העורק. התוצאה- יצירה של "יבלת" הבולטת כלפי חלל העורק ומפריעה לזרימת הדם. החרפת המצב עלולה להוביל גם לחסימה מוחלטת של העורק. בעיקר אמורים הדברים לגבי העורקים המזינים את הלב והמוח, בשל היותם צרים מאוד. לתהת"לאי תפקיד מרכזי בתהליך זה אותו אתאר בקצרה להלן:

ראשיתו של התהליך – פציעה – insult (ראה/י תרשימים 2 ו 3) של רקמת התאים הנקראת אנדוטל, והמרפדת את הדופן הפנימי של העורק, כנראה בשל יתר לחץ דם.  כדי לתקן את הנזק מגויסים טסיות הדם והמונוציטים. הנ"ל נכשלים, על פי רוב, במשימה ותוך כדי כך חודרים לדופן העורק דרך הפצע. המונוציטים מגייסים "חברים" נוספים לעזרה. הצפיפות בדופן גדלה. דרך הפצע חודר גם כולסטרול הנבלע על ידי המונוציטים. במקרה של כולסטרול מחומצן, נהפך המונוציט למה שנקרא "תא קצף". תאי הקצף מפרישים גורמי צמיחה המעודדים את התרבותם

של תאי שריר חלקים שבמרכז העורק. תאי השריר עוזבים את מקומם וחודרים לדופן העורק.  האינסולין מעודד יצור של פרוסטגלנדינים, שאם מקורם בחומצות שומן אומגה6-, נוצר פרוסגלנדין 2E (2PGE). זה גורם לכווץ  העורק ומשרה תהליכי דלקת, מעודד את ייצורם של רקמות חיבור העשירות בקולגן, גורם לקליטה מוגברת של כולסטרול על ידי חשיפת הקולטנים של LDL שעל פני האנדוטל, מפחית את ייצורו של ה HDL, ובכך מונע את סילוקו של הכולסטרול מהעורק.  התוצאה – ייצורה של בליטה יציבה על פני הדופן הפנימי של העורק, המקטינה את הקוטר הפנימי שלו, עד לחסימתו המוחלטת.

כאמור לעיל, התהליך הנו ממושך, עלול להתחיל גם אצל ילדים פחות מגיל 10 (ראה/י תרשים 4), אם כי תסמונות קליניות תורגשנה  שנים רבות מאוחר יותר.

ד- השמנה – הסיבות להשמנה והתוצאות שלה הנן רבות ולא כולן ידועות כהלכה.  בסקירה זו אגביל עצמי לסיבות הקשורות לאינסולין. ראשית יש להבהיר את מנגנוני וויסות כמות המזון הנצרכת ולשם כך נציין שניים מהם:

-1 תחושת הרעב. זו נוצרת בשל (א-) רמות נמוכות של גלוקוז בדם.  במקרה זה מרכז השובע שבהיפוטלמוס במוח, אינו מסוגל לדכא את פעילותו של מרכז הרעב ובעקבות זה נוצר הדחף לאכול.  תחושת הרעב תיפסק רק כאשר רמות הסוכר בדם תגענה לרמות הנורמליות, גם אם הקיבה ריקה.  (ב-) רעב התאים לגלוקוז גם בעת קיומו של זה בדם, וזאת בשל תהת"לאי. במקרה זה תחושת הרעב אינה ניתנת לריסון, כמות המזון הנאכלת היא מעל לצרכים של הגוף והתוצאה – השמנה.

-2 ההורמון לפטין – בשנים האחרונות גילו החוקרים הורמון בשם לפטין המופרש מתאי שומן. רמות גבוהות של לפטין אמורות לדכא את מרכז הרעב. אולם כנראה ובמצבי תהת"לאי הלפטין נכשל במשימה זו.

מן הראוי לציין שהשמנה באזור הבטן מאפיינת גברים ונשים הלוקים ביתר אינסולין בדם ונוטים לסבול גם ממחלות תסמונת X האחרות.

(סקירה מדעית נרחבת אצל Reaven GM ,1992 and De Fronzo , 1992)

הערה – המצבים שתוארו לעיל יוצרים תנאים נוחים להתפתחות פצעים עם זיהומים העמידים לטיפולים המקובלים.  קטיעת איברים הנה תופעה שכיחה.

מעורבות האינסולין במחלות ממאירות- קבוצה ב'

בשנות ה 80 פורסמו לראשונה עבודות  מחקר המדווחות על שכיחות נמוכה של גידולים ממאירים בחיות מעבדה הלוקות בסוכרת מהטיפוס הראשון. על תופעה דומה, דווח אף קודם לכן, על שכיחות נמוכה של סרטן ריאות בבני אדם הלוקים בסוכרת כנ"ל ולא מטופלים כהלכה באינסולין. הדבר הפתיע מאוד מאחר ופרטים אלה לוקים גם במערכת חיסונית חלשה. ממצאים אלה הניעו חוקרים רבים, וביניהם גם כותב שורות אלה, לחקור את המקרה התמוה. העבודות שפורסמו בנידון דווחו ש: (א-) הגידולים הנ"ל מתפתחים בחיות בריאות. (ב-) הוספה של אינסולין לחיות סוכרתיות (טיפוס I) גרם להתפתחות הגידולים. (ג-) קיימים תאי סרטן

המסוגלים ליצר ולהפריש אינסולין ומתפתחים בקצב מזורז מאוד בחיות סוכרתיות. תאים אלה הנם גם אלימים במיוחד. (ד-) גידולים ממאירים שאינם מפרישים אינסולין, משגרים גורמים לתאי בטא, של לבלב הפרט הנושא אותם, ומעודדים אותם להפריש אינסולין מעל לצורך. התפתחות  הגידול מותנית בהצלחת משימה זו. (ה-)  התפתחות סרטן תמיד תלווה ברמות גבוהות של אינסולין, לפחות בשלבים הראשונים של המחלה.

על תלותו המוחלטת של הגידול הממאיר באינסולין, ניתן ללמוד מהנתונים הבאים: (א-) גלוקוז- הנו המקור היחידי לאנרגיה של תאי סרטן. (ב-) ברוב תאי הסרטן אין מיטוכונדריות פעילות. התוצאה- הפקת 2 יחידות אנרגיה ATP ממולקולה של גלוקוז, לעומת 38 בתא נורמלי. מצב זה מחייב את תאי הסרטן, המאופיינים בחילוף חומרים גבוה, לפתח הרבה מאוד קולטנים לאינסולין ולהימצא בסביבה עשירה באינסולין וגלוקוז. על מקור האינסולין בדם כבר עמדנו לעיל. ובאשר לגלוקוז נזכור את העובדה שרמות גבוהות של אינסולין גורמות לתהת"לאי בתאים הנורמלים , תופעה שאינה קיימת בתאי סרטן. התוצאה – רמות גבוהות של גלוקוז בדם העומדות לרשות תאי הסרטן. מקור אחר לגלוקוז, ובמיוחד בשלבים המתקדמים של המחלה, הוא הגלוקונאוגנזיס (gluconeogenesis). במקרה זה, קיים פירוק של חלבון ושומן, מרקמות החולה, לחומצות אמיניות וחומצות שומן , והפיכתם לגלוקוז. התהליך מתרחש בכבד וגורם לאיבוד משקל גוף של החולה. התופעה מכונה בשם cachexia והגורם הפעיל בפירוק הוא ה TNF שאמור להתקיף את תאי הסרטן.

להשלמת התמונה על מעורבות האינסולין בתהליכים ממאירים, נוסיף: (א) שההורמון מחדיר לתאי הסרטן גם גורמים חיוניים נוספים, פרט לגלוקוז, (ב) מעודד אותם ליצור גורמי צמיחה ואיקוסנואידים. על האחרונים נחזור בדיון על חומצות השומן הרב בלתי רוויות (סקירה מדעית אצל Yam D et al, 1996, Yam D, 1992), (ג) ההורמון somatostatin הידוע בשל פעילותו המדכאת את האינסולין, משמש לדיכוי גידולים ממאירים שונים (Wouter W et al).

מעורבות האינסולין במתח נפשי

עריכת מחקר בתחום קשה ובכל זאת ישנן עדויות רבות המצביעות שפרטים השרויים במתח נפשי ממושך ואף דאגות לוקים, בין היתר ביתר אינסולין בדם ורגישותם לחלות במחלות סינדרום X וסרטן עולה באופן ניכר (Savasaki S et al, 1999).

פעילות פיסית משפרת תנגודת התאים לאינסולין

מהעבודות שנעשו בנושא אפשר להצביע על מחקרו של  Vessby B , 2000 הטוען שמחסור של פעילות פיסית גורמת לתנגודת התאים לאינסולין ולכן, מומלץ על כולם לעסוק בספורט בהתמדה.

חומצות השומן ובריאות האדם

את חומצות השומן ניתן לחלק לארבע קבוצות (ראה/ י תרשים 5) מהן, רק הרב בלתי רוויות: אומגה6- ואומגה3- הנן הכרחיות. כדי להבין את השפעתן כדאי ללמוד את התהליכים בהן הן מעורבות.

א-נוכחותן הכרחית במבנה הפיסי של קרומי התאים. כידוע, הקרומים מורכבים מחלבון ושומן. הרכבו של החלק השומני משקף את הרכב חומצות השומן שצרכנו. הרכב זה משפיע על התכונות הכימיות והפיסיות של הקרומים, חדירותם לגורמים השונים, מבנה הקולטנים, כושר ההורמונים להתקשר אליהם ואף על התהליכים המתרחשים בתוך התא.

ב- ייצור של גורמים הנקראים איקוסנואידים –  eicosanoids,  המופרשים על ידי התאים  ומשפיעים על סביבתם הקרובה. המבנה המולקולרי שלהם והשפעתם על חילוף החומרים תלויים בחומצת השומן הרב בלתי רוויה, (חש"רבר) ששימשה להם מקור. בשל חשיבותם הרבה נתרכז בצורת היווצרותם והשפעתם. כאמור, מקור האיקוסנואידים מהחש"רבר שבקרום התא. התהליך מתחיל עם ההאנזים פוספוליפז 2A המשחרר את החומצה מקרום התא ומופעל בתדירות גבוהה במצבים של יתר אינסולין בדם. החומצה המשוחררת נכנסת לאחד משני מסלולים (ראה/י תרשים 6) ציקלואוקסיגנז cyclooxygenase  או ליפואוקסיגנז –  lipooxygenase.

ג- איקוסנואידים הנוצרים במסלול הציקלואוקסיגנז  הם: (1) פרוסטגלנדינים – prostaglandins  (השפעתם: התכווצות של כלי דם ושרירים חלקים במערכת העיכול והרחם, אנטגוניסטים להורמונים המעורבים בחילוף החומרים של שומנים), (2) טרומבוקסנים tromboxanes (השפעתם:  בהלכדה של  טסיות הדם ויצירת קרישי דם למניעת דימומים),  (3) פרוסטציקלינים– prostacyclins  (השפעתם:  המסת תלכידי טסיות הדם והרחבה של כלי הדם).

ד- איקוסנואידים הנוצרים במסלול הליפואוסיקנז הם בעיקר לאוקוטריאנים שתפקידם להזעיק את מערכת החיסון במקרה של חדירת גוף זר.

יצור עודף של  איקוסנואידים בשל צריכה גבוהה של חומצות שומן רב בלתי רוויות מהסוג אומגה6-.

צריכה גבוהה של חומצות אומגה 6- (18:2 linoleic  and 20:4 arachidonic fatty acids ), ובעיקר בנוכחות של  יתר אינסולין בדם, גורמים ליצור רב של:

(-1)  פרוסטגלנדין 2PGE העלול לגרום לשורה של בעיות פיסיולוגיות רציניות (ראה/' תרשים 6),  החל בעליה בחום הגוף, וסת מלווה בעוויתות ברחם, דלקות במערכת העיכול, מניעת הפרשת הנתרן ובשל כך עלייה בלחץ הדם, בין היתר גם בכלי הדם במוח,  המסת העצם –אוסטאופורוזיס. לרמות גבוהות של  2PGE השפעה מזיקה גם  על תהליכים ממאירים כגון הפיכת תאים נורמליים לממאירים בראש ובמערכת העיכול, עידוד וזירוז גידולים ממאירים והגנה עליהם בפני מערכת החיסון.

(-2) טרומבוקסנים  2TX בעודף עלולים לגרום לטרומבוזיס.

(-3) לאוקוטריאנים  4LTB  המזעיקים באזעקת שווא את מערכת החיסון. התאים המוזעקים מפרישים ציטוקינים כגון TNF, 1IL , 6IL הגורמים לדלקת מקומית, עד כדי הרס הרקמה.

תופעה זו מכונה – מחלה אוטו-אימונית  והשכיחות ביניהן הן: קצרת (asthma), דלקת פרקים, טרשת נפוצה, זאבת,  דלקת במערכת העיכול והנשימה, ומחלות עור כולל פסוריאזיס ואטופיק דרמטיטיס (atopic dermatitis).   הלאוקוטריאנים הנ"ל מעודדים גם תהליכים ממאירים.

להשלמת התמונה של ההשפעה המזיקה של צריכה גבוהה של חומצות שומן אומגה6-, יש לציין, שהן גורמות גם לתנגודת התאים לאינסולין.

יש לציין לטובה את החומצה גאמה לינולנית – GLA (gama linolenic 18:3 omega-6), שמקורה בעיקר בצמח נר הלילה והמהווה מקור לפרוסטגלנדין 1PG, בעל השפעה חיובית על חילוף חומרים של שומנים.

התרופות המקובלות לטיפול בתופעות השליליות הנגרמות בשל עודף האיקוסנואידים הנ"ל כוללות סטרואידים ו NSAID Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs)). הנ"ל לא  תמיד עם השפעה מוצלחת, אבל עלולות לגרום לתופעות לוואי שליליות.  כנגד זה יש לציין לטובה גורמים הנמצאים בתבלינים , כגון: הכמון והרוזמרין הבולמים את מסלול הציקולואוקסיגנז והכורכום הבולם את המסלול הליפואוקסיגנז.  לנ"ל אין תופעות לוואי.

(סקירה ספרותית נרחבת אצל  Okuyama H et al 1997).

חומצות שומן מהסוג אומגה3-.

קיימות בכמות נכבדה בצמחים אחדים כגון פשתן ,פרילה, ואגוזי מלך, מועטה בסויה ובשמן קנולה. במקרה זה החומצה היא אלפה לינולנית – ALA (alpha linolenic 18:3 omega-3). כדי להיות פעילה באדם עליה להתארך ולהגיע ל 20:5 EPA (Eicosapentaenoic) ו 22:6 DHA (Docosahexaenoic omega-3). אולם, הפיכת ALA ל EPA   היא בעייתית בשל תחרות אנזימטית עם החומצות אומגה 6-, ופעילות נמוכה של האנזים ההופך את ה EPA ל DHA. החומצות הארוכות נמצאים בעיקר בדגי-ים הגדלים במים קרים כגון: טונה, סלמון, מקרל, הרינג, סרדין ואחרים.

החוקרים את הרגלי המזון של אבותינו, טוענים שהנ"ל צרכו צמחים עשירים באומגה3- ושיחס הצריכה בינה לבין החומצה הלינולאית אומגה6-, היה 1:1.  בתקופה המודרנית, בשל טעמם הדוחה, נעלמו מן השוק הצמחים העשירים ב ALA, וגם צריכת הדגים הנה מעטה. כך  שיחס הצריכה  בין החומצות גדל ל 15-20:1 לטובת אומגה6- ברוב ארצות המערב. בישראל, יחס זה, בחלקים גדולים של הציבור היהודי מגיע ל 20-40:0.

עד לשנות ה 70 של המאה העשרים לא התייחסו לחומצות אומגה 3- כהכרחיות לבריאות האדם. על האסקימוסים הצורכים כמויות אדירות של חומצות אלה וללא תחלואה במחלות סינדרום X , התייחסו כאל מקרה מוזר בלבד. הראשונה שהעלתה את חומצות אומגה3- על ה"מפה" הייתה ד"ר קרמלי שדווחה בכנס לאונקולוגים על ממצאים שהתקבלו אצלה בניסוי עם עכברים נושאי סרטן (Karmali RA 1987). לדבריה, עכברים אלה הוזנו בשמנים שונים והקבוצה המוצלחת ביותר הייתה זו שניזונה בשמן דגים העשיר בחומצות אומגה 3-. ד"ר קרמלי ייחסה את ההצלחה של הקבוצה לייצורם של פרוסטגלנדינים מהסוג 3PGE.  ההפתעה

בקרב המשתתפים בכנס הייתה מוחלטת, עד כדי חשד לעיוות הממצאים על ידי החוקרת. אולם מאז, פורסמו אלפי עבודות המדווחות על ההשפעות המיטיבות של חומצות שומן הנ"ל על בריאות האדם. מאחר והחומצות הנ"ל נחוצות לכל תאי הגוף, אין פלא איפוא שהן עשויות למנוע מחלות ו/או להקל על מצבם של חולים במחלות המשתייכות לארבע הקבוצות שהזכרנו לעיל.

מסתבר שהן נחוצות לאדם כבר בשלב העוברי, למען השלמת המוחות והרשתית שבעיניים. יש לציין ש 60% ממשקלו של המוח הם שומנים, אולם רק 1% הם חומצות שומן אומגה3-, בעיקר  DHA. המקור של חומצה זו ושל ה EPA לעובר אמור להיות דמה של האישה בהריון. במקרה של מחסור, מסוגל העובר לגייס את המעט הקיים מהרקמות השונות כולל המוח של אמו. הפחתה זו גורמת לשינוי בהרכב השומנים ברקמות ועלולה לגרום לסוכרת מהסוג השני או גרוע יותר דיכאון שלאחר הלידה . ישנם חוקרים הטוענים שגם העובר ניזוק. הנזק מתבטא בעלייה בסיכון ללקות במחלות נפש או עצבים, תסמונת X, אוטו-אימוניות, סרטן, בעתיד הקרוב או  הרחוק, (Okuyama H et al 1997).

מנגנוני פעילות של חומצות אומגה- ובמגמה-3 .

א – הרכב בשכבה השומנית של קרומי התאים- כאמור לעיל, חומצות אומגה3- עשויות להיות חלק מהרכב השכבה השומנית שבקרומי התאים ובכך להשפיע לטובה על התכונות הכימיות והפיסיות של הקרומים.  ובנוסף,  פיקוח על חדירות  הקרום לגורמים שונים, מבנה ופעילות הקולטנים וכושר ההורמונים להתקשר אליהם, כולל הורמונים של מערכת העצבים והאינסולין (Taouis M et al 2002). כנראה ששיפור בתקשורת לתאים, מפחית את תנגודת התאים לאינסולין. לדבר זה משמעות גדולה אם נזכור שתהת"לאי היא המכנה המשותף להרבה מאוד מחלות וכנראה גם מחלות עצבים ונפש.

ב- נרמול הפעילות האנזימטית בתוך התאים – עם התקשרות ההורמונים, כולל הנאורו-הורמונים לקולטנים השונים, מופעלת שורה של אנזימים הנקראים קינזות אשר קיימים  בכל תאי הגוף. האחרונים בשרשרת אנזימטית הזו הם: PKA, PKC, CaMKII, MAPK (ראה/י תרשים 6). פעילות יתר של הנ"ל עלולה לגרום להפרעות בקצב הלב, (אם ההפרעה היא במערכת העצבים של הלב), פרקינסון, מחלות עצבים ונפש, ולהתרבות מואצת של תאי סרטן.  על פי עבודות אחרונות, חומצות שומן אומגה3- חודרות פנימה לתא ומווסתות את פעילות הקינזות (Mirnikjoo B et al, 2001).

ג- איקוסנואידים שמקורם בחומצות שומן אומגה3-. האיקוסנואידים במקרה זה הם פרוסטגלנדין 3PGE, טרומבוקסן 3TX ולאוקוטריאן 5LTB (ראה/י תרשים 6). השפעתם לא רק שלא גורמת  לנזק המיוחס לאיקוסנואידים  שמקורם בחומצות אומגה6-, אלא גם מיטיבים עם הבריאות, והראשונה שעמדה על כך הייתה כאמור ד"ר קרמלי ( Karmali RA, 1987).

חומצות שומן אומגה3- ומחלות ממאירות.

בעקבות ד"ר קרמלי, נערכו מחקרים רבים הן בחיות מעבדה והן בבני אדם, בנושא מחלות ממאירות.  ההשפעה החיובית מודגשת בכולם- הן בריסון פעילות ממאירה והן במניעת התפתחותן של גרורות. וזאת לדעתי, בשל הסיבות הבאות: (1) הפחתה ברמות האינסולין של החולה, (2) ייצור איקוסנואידים מיוחדים, (3) מסתבר שחומצות שומן אומגה3- בנוכחות אנטיאוקסידנטים, לא רק שאינן מתחמצנות אלא אף פועלות כנוגדי חמצון. אולם, בהעדר אנטיאוקסידנטים הן מתחמצנות במהירות. לתאי סרטן יש קושי לקלוט אנטיאוקסידנטים, (וויטמינים A ו E האמורים להגן על שכבה השומנית שבקרום התא) מחד גיסא,  והם לוקים גם באנזימים הפועלים בתוך התא במניעת תהליכי חמצון מאידך גיסא. יוצא איפוא שחדירת אומגה3- לתא נורמלי, הקולט בקלות יחסית את הוויטמינים A ו E, תיטיב עמו. אולם, חדירתם לתא סרטן יגרמו למותו בשל חמצונן המהיר ופגיעה בקרומים של התא. היה ותא ממאיר לא נפגע בקרומיו עשוי להיות מרוסן בפעילותו על ידי חדירת חומצות אומגה3- פנימה לתא ודיכוי פעילות הקינזות  (Mirnikjoo B 2001).  יש לציין שתאי סרטן בעלי אנזימים המונעים חמצון

(glutathione peroxidase, superoxide dismutase ) אינם רגישים לטיפולים המקובלים כיום. מכאן שחולי סרטן הצורכים וויטמינים A ו E בגלולות, מחזקים את התאים הממאירים. אולם, צריכה מוגברת של  הוויטמינים הנ"ל מומלצת במקביל  לטיפולים כימוטרפיים, וזאת על מנת להגן על התאים הנורמליים ולהפחית את תופעות הלוואי.

הפעם הראשונה שהתגלתה, באופן פרודוקסלי, השפעתו המזיקה של וויטמין A בסרטן הייתה במחקר גדול שנערך באנגליה בקרב מעשנים כבדים. הללו חולקו ל 2 קבוצות. האחת קבלה גלולות של וויטמין A והשניה אין בו – placebo. במרוצת השנים התברר שבקרב הקבוצה הראשונה, סרטן הריאות היה יותר שכיח. החוקרים של אז לא ידעו למה לייחס את התופעה המפתיעה. כיום היינו אומרים שהעישון הכבד, למרות הוויטמין, הפך תא נורמלי לממאיר. זה, בעזרת הוויטמין, התגבר על מערכת החיסון, הצליח להתרבות ולהיהפך לגורם בעל משקל.

טרם סיום פרק זה  יש להעיר ולהדגיש שהמחקר על התהליכים הפיסיולוגיים המתרחשים בחולי סרטן רחוק עדיין מסיומו. מהידוע אפשר לומר שחלק מהתהליכים הנם שונים מאוד מהמקובל במצבים בריאים. לכן, גם המלצות באשר לתזונה יש לשקול בזהירות.

(סקירה ספרותית אצל Yam D et al 2001).

חומצות אומגה3- ומחלות תסמונת X–

נושא זה זכה לפרסומים רבים בספרות המדעית ומהם מסתבר ש: אוכלוסיות הכוללות דגי-ים בתזונתם לוקות יחסית פחות במחלות הנ"ל בהשוואה לאוכלוסיות אחרות. חולים במחלות הנ"ל והמטופלים בתרופות, (לא תמיד עם תוצאות משביעות רצון), שיפרו את מצבם, אם במקביל לתרופות, הוסיפו חומצות אומגה3- לתזונתם.  הדבר אמור לגבי משקל יתר (Mori TA et al, 1999) סוכרת מסוג II (Pelikanova T et al 2001) טריגליצרידים, כולסטרולMalloy MJ) 2001), ואינסולין בדם, יתר לחץ דם ןמחלות לב, ( Connor WE,2000, Yam D, Kleinman E et al 2001), שיפור בקצב פעילות הלב (אריתמיה) ומניעת דום לב פתאומי.  את ההשפעה המיטיבה של חומצות אומגה3- בנידון יש לייחס, לדעתי, לנרמול פעילות האינסולין (Storlien LH et al, 1987) וליצירת איקוסנואידים שהוזכרו לעיל, (Okuyama H et al, 1997).

חומצות שומן אומגה3- ופעילות פיסית.

בעבודתו של Vessby B 2000, נאמר שמחסור בפעילות פיסית עלולה לגרום ליתר אינסולין בדם ולתנגודת התאים לאינסולין. לעומת זאת  יש הטוענים שפעילות פיסית מתונה, משולבת עם תזונה מועשרת בחומצות שומן אומגה3-, עשויה להועיל (Rauramaa R, Vaisanen SB, 1999, Garg A, 1998).

חומצות שומן אומגה3- ומחלות עצבים ונפש–  הנושא זוכה כיום למחקרים רבים ברחבי העולם. הדיווחים הראשונים מספרים של שיפור במצבם של חולים הלוקים במחלות כגון: פרקינסון, אפילפסיה (Slanger S et al 2002), טורט, היפראקטיביות, אוטיזם , התנהגות תוקפנית, דיכאון ( Hamasaki Et al, 1998, Edwards R et al,1998) , ואף  סכיזופרניה (Peet M et al, 1996 and 2001), הלציימר ודמנציה (Conquer JA, 200).  דרך פעילות חומצות אומגה3- במחלות הנ"ל טרם הובהרה סופית.  ההשערה המקובלת מיחסת לשיפור הקולטנים לנאורו-הורמונים ופעילות האנזמים ממשפחת הקינזות  ויש הטוענים לריסון הורמון הסרוטונין הגורם לדיכאון (ראה/י תרשים 7) (Mirnikjoo B et al 2001).(סקירה רחבה בנושא אצל Yoshida S et al, 1998).

חומצות שומן אומגה3- ומחלות אוטו-אימוניות– גם במחלות האלה מורגש שיפור ניכר. כנראה, בשל ייצורם של איקוסנואידים 3PGE, ו 5 LTB . הראשון לא גורם להמסת העצם והשני לא מזעיק, לשווא את מערכת החיסון , Broughton KS,  ,2001   ,Okuyama H et al 1997), Engstrom K et al, 2001).

סקירה מושלמת על השפעת חומצות שומן אומגה3- על בריאות האדם, רחוקה עדיין מסיומה. הנושא מעסיק חוקרים רבים וזוכה לשפע של פרסומים וגם כאלה המגלים תחומים חדשים בהם החומצות הנ"ל עשויות לעזור (ראה/י נספח). על כל פנים, יש בידינו כבר היום היכולת לסכם שהמחסור בחומצות שומן אומגה3-  בתזונה שלנו עלול לגרום לתחלואה במחלות שונות. כאן כמובן יש מקום לשאלות: (א) מהי הצריכה המינימלית ההכרחית של החומצות הנ"ל?. (ב) האם צריכת יתר עלולה להזיק?  (ג) מהו היחס הרצוי בין צריכת חומצות אומגה6- לחומצות אומגה-3 (ד) החל מאיזה גיל כדאי לצרוך את חומצות אומגה3-?

טרם אשיב לשאלות אלה כדאי ללמוד מהנתונים על אוכלוסיית יפאן (ראה/י תרשים 8) המונה מעל ל 100 מיליון בני אדם. זו צרכה בשנות ה 40 של המאה ה 20  כ 2 גרם של חומצות אומגה3- ו 4 גרם של חומצות אומגה6- ליום. באופן הדרגתי, ובמרוצת השנים, הגדילו את הכמות הנצרכת של החומצות הנ"ל. כך שבסוף שנות ה 80, הייתה הצריכה –  3 גרם של אומגה3- ו 12 גרם של אומגה6- והיחס  בין החומצות עלה מ 2 ל 4 . על פי התרשימים נראית נטייה לעלייה, הגוברת עם הזמן, לתחלואה במחלות לב, סרטן, דלקת ריאות ואף מחלות אוטו-אימוניות (בתרשים מיוצגות על ידי atopic dermatitis) ואף מחלות עצבים ונפש (נתוני תחלואה לא בתרשים). נוכח זה טוענים החוקרים היפאנים שגם 3 גרם של חומצות אומגה3- אינם מצליחים למנוע את הנזק של צריכת 12 גרם של חומצות אומגה6- (Okuyama et al 1997). כדי להשלים את תאור המצב הנוכחי ביפאן,  יש לציין שהנוער בארץ זו  יותר שמן מהנוער שבארה"ב. כל זה כי הנוער גילה את הרגלי המזון של המערב ואף טוען שדגים הוא מזון של עניים.

בהתבסס על  הנתונים  על מצב הבריאות באוכלוסיית יפאן ועל נתונים רבים אחרים אפשר לומר ש: (א) יחס הצריכה בין חומצות אומגה6- לאומגה3- רצוי שיהיה 1:1 ולכל היותר 3:1 לטובת חומצות אומגה6- . (ב) אם היחס בצריכה בין החומצות נמוך, אז גם 2-3 גרם אומגה3-למבוגר ליום, אמורים להספיק. (ג) אין נשקפת סכנה לצריכה גבוהה יותר של חומצות אומגה3- אם היא מלווה בוויטמינים נוגדי חמצון  הנמצאים בשפע בפרות וירקות. (ד) ובאשר לגיל  הרצוי להתחיל בצריכת חומצות אומגה3-. לדעתי ובהתבסס על מחקרים שונים (O’Connor DL et al, 2001), כבר בשלב העוברי.

מצב הבריאות באוכלוסיית ישראל.  על פי הנתונים של משרד הבריאות, קיימת תחלואה גבוהה, עם מגמה לעלייה, בשני המינים בכל המחלות המשתייכות לארבעת הקבוצות.  במיוחד אמורים הדברים  באשר לסרטן השד ומחלות לב  בקרב נשים  יהודיות שנולדו  בישראל, (מקום ראשון בעולם),  מחלות לב ומשקל יתר באוכלוסייה בכלל. השמנה, סוכרת מהסוג II ואסטמה שכיחות גם בקרב ילדים ונערים.

האם אפשר ליחס את התופעות המדאיגות לנטייה תורשתית?  בחלקן, יתכן שכן. אבל, ללא ספק שלעובדות הבאות יש חשיבות גדולה ומסייעת. והכוונה ל:

-1 הרגלי התזונה בישראל- האוכלוסייה היהודית בישראל היא אלופת העולם בצריכת חומצות שומן אומגה6- (בין 20 ל 40 גרם בממוצע ליום). הצריכה של חומצות אומגה3- היא מינימלית. בנוסף לכך: צריכת קלוריות הרבה מעל לנחוץ (Yam D, Eliraz A, Berry EM, 1992).

-2 פעילות ספורטיבית-  אחוז קטן באוכלוסייה עוסק בפעילות ספורט בתדירות גבוהה.

-3 לחצים נפשיים. אין ספק שהמצב בישראל גורם למתחים נפשיים רבים.

באשר לסעיף 3. קשה לשנות אותו, אבל צריך ללמוד לחיות אתו. ובאשר לשניים האחרים. השינוי תלוי בכל אחד מאתנו בלבד.

.

   לסיכום –  יתר אינסולין בדם ותנגודת התאים לאינסולין ומחסור בחומצות שומן אומגה-3 במזון,  הם הגורמים העיקריים למחלות של האדם המודרני. יש לזכור לחומצות אומגה-3 אין חלופה.

  יוצא מזה ששינויים בהתנהגות הפיסית והנפשית ובהרגלי תזונה אמורים לחסוך הרבה מאוד סבל מיותר.

  אין לשכוח, שהדרך הטובה והיעילה להילחם במחלות היא מניעתן. לכן, חובה על כולנו ובמיוחד לנוגעים בדבר, להיערך ולעסוק  ברפואה מונעת ובמאמץ משותף, לחנך ולהסביר. והכוונה ל:

   רופאים שיבדקו, בין היתר, את רמות האינסולין בדם של פרטים, לכאורה בריאים, וגם אם הם צעירים,

   תזונאים שימליצו על צריכה גבוהה של פרות וירקות ומאכלים המכילים חומצות שומן אומגה

    -9 ואומגה-3-, לעומת הפחתה דרסטית בצריכת אומגה-6.

   למורים, פסיכולוגים, משרדי הבריאות, החינוך, התרבות והספורט. לכולם יש עבודה רבה בנידון.

 לבסוף יש לציין לטובה את כל הגורמים המשתדלים לספק לצרכן מצרכים מועשרים בחומצות אומגה-3.  הכוונה ליצרני ביצים,   כמוסות ואחרים.  באשר לכמוסות, יש לבדוק את ריכוז חומצות אומגה-3 בשמן. לאחרונה הופיע ממרח-תוסף מזון, תוצרת   חברה ישראלית "ימגה בע"מ", שבנוסף לריכוז גבוה של חומצות אומגה-3, מכיל גם לציטין (נחוץ למערכת העצבים), ותמציות   של כורכום ורוזמרין (מונעים ייצור של איקוסנואידים). הממרח היה נושא למחקרים קליניים בבתי חולים שונים בישראל, ונמצא   יעיל בתחומים רבים (מחלות לב, סרטן, אפילפסיה)  ונראה כפתרון נוח ויעיל למחסור של אומגה-3  בתזונה בישראל.

הערות של המחבר –

הסקירה מוקדשת לדיאטנים, רופאים ולכל המעונין בבריאות האדם.  הכוונה הייתה לספק הסבר יסודי  ומדעי  להתפתחות המחלות השכיחות בעולם המודרני.  דבר זה הכרחי במיוחד, נוכח חוסר האונים של הרפואה המטפלת בסימפטומים במקום בגורמים  למחלות. התוצאה: חולים מיואשים ומתוסכלים וקופות חולים המתקשות לעמוד בדרישות ההולכות וגדלות.

מצב זה מנוצל לרעה על ידי גורמים שונים המציעים טיפולים, שיטות ו"תרופות" ללא כל בסיס מדעי. האכזבה מתוספת של וויטמינים או הורמונים הנה הוכחה לכך.

נספח

בועידה המוקדשת לשומנים שהתקיימה בקנדה בחודש מרץ 2002 הוצגו ממצאים הטוענים שחומצות שומן אומגה3-:

מפחיתות כאבים בימי מחזור בנשים, Bryhn M et al.

מאריכות תקופת הריון, Lucas M.

משפרות dislexia,  Taylor KE.

מקילות בתופעות זקנה,  Payet M.

משפרות עיפות שרירים כולל זה של הלב, Owen AJ.

משפרות טיב זרע גברים, Maldjian A.

מעלות משקל העצם בחיות חולות סוכרת סוג II,  Mollard R.

יש להניח שלמרצים הנ"ל יש מאמרים בנושא ואפשר להשיגם בספרות המדעית.

רשימת ספרות

Broughton KS, Wade JW, Total fat and n-3:n-6 fat ratios influence eicosanoid production in mice. J Nutr 132:88-94,2001.

Conquer JA et al, Fatty acid analysis of blood plasma of patients with Alzheimer disease, other types of dementia, and cognitive impairment. Lipids 35:1305-1312,2000.

Connor WE. Importance of n-3 fatty acid in health and disease. Am J Clin Nutr 71 (1 Suppl):17 1S-5S, 2000.

De Fronzo. The metabolic cardiovascular syndrome, Insulin resistance, hyperinsulinemia, coronary heart disease, hypertension ad dyslipidemia. Prog Diabetes, 4:1-12, 1992.

Edwards R et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acid levels in the diet and in red blood cell membranes of depressed patients. J Affect Disord 48:149-155, 1998.

Engstrom K, et al, Effect of lodose aspirin in ciombination with stable fish oil on whole blood production of eicosanoids. Prpst Leuk Essent Fatty Acids, 64:291-297,2001.

Garg A. Treatment of diabetic dyslipidemia. Am J Cardiol 81:47B-51B, 1998.

Hamazaki et al. DHA does not affect aggression of normal volunteers under nonstressful conditions. A randomized placebo-controlled, double blind study. Lipids 33:663-667,1998.

Karmali RA. Omega-3 fatty acids in cancer; a review. In Lands WEM (ed) Procedings of the AOCS Shoet Course of Polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids, Champaign,Ill. American Oil Chemists Society, p 222, 1987.

Malloy MJ, Kane JP. A risk factor for atherosclerosis: triglyceride-rich lipoproteins. Adv Inter Med 47:111-136, 2001.

Mirnikjoo B et. Protein kinase Inhibition by n-3 fatty acids. J Biol Chemistry, 276:10888-10896, 20001

Mori TA et al.  Dietary fish as a major component of a weight loss diet: effect on serum lipids, glucose and insulin metabolism in overweight hypertensive subjects. Am J Clin Nutr 70:817-825,1999.

O’Connor DL et al. Growth and development in preterm infants fed long-chain polyunnsaturated fatty acids: a prospective randomized controlled trial.

Okuyama H et al. Dietary fatty acids – The n-6/n-3 balance and chronic elderly diseases. Excess linoleic acid and relative n-3 deficiency seen in Japan. Prog Lipid Res 35:409-457, 1997.

Peet M et al. Essential fatty acids deficiency in erytrocyte memnbrane from chronic shizofrenic patients and clinical effects of dietary supplementation. Prost Leukt Essential Fatty Acids 55:71-75, 1996

Peet M et al, Two double-blind placebo controlled pilot studies of EPA on the treatment of schizophrenia. Schizophr Res 49:243-251,2001.

Pelikanova T et al. Serum phospholipid fatty acid composition and insulin action in type 2 diabetic patients. Metabolism 50:1472-1478, 2001.

Raumamaa R, Vaisanen SB. Interaction of physical activity and diet. Publ Heart Nutr 2:(383-390,1999.

Reaven GM. Role of insulin resistance in juman disease. Diabetes 251:576-583,1988.

Sawasaki S et al. The effect of DHA on plasma cathecolamine concentrations and glucose tolerance during long-lasting psychological stress: a double-blind placebo controlled study. J Nutr Sci Vitaminol 45:655-665,1999.

Slanger S, Shinitzky M Yam D. Diet enriched with omega-3 fatty acids alleviates convulsion symptoms in epilepsy patientes. Epilepsy 43:103-104,2002

Storlien LH et al. Fish oil prevents insulin resistance induced by high feeding rats. Science 237:885-888, 1987.

Taouis M et al. N-3 polyunsaturated fatty acid prevent the defect of insulin receptor signaling in muscle. Am J Physiol Endocrnol Met 282:E664-71, 2002.

Vessby B. Dietary fat and insulin action in humans. Br J Nutr 83 Suppl 1:s-91-S96, 2000.

Wouter W et al. Somatostatin and somatostatin analogues: diagnostic and therapeutic uses. Current Opinion in Oncology, 14:53-57, 2002

Yam D. Insulin cancer relationship: Possible dietary implications. Med Hypotheses 58:843-850, 1992.

Yam D, Eliraz A, Berry EM. Diet and disease. The Israeli paradox: possible dangers of a high omega-6 polyunsaturated fatty acid diet. Isr J Med Sci 32:1134-1143, 1996.

Yam D et al. Hyperinsulinemia in colon, stomach and breast cancer patients. Cancer Lett 104:129-132, 1996.

Yam D et al. Suppression of tumor growth and metastasis by dietary fish oil combined with vitamins E and C and cisplatin. Cancer Chemother Pharmacol 47:34-40,2001.

Yam D – Klainman E et al. The effect of omega-3 fatty acids n risk factors for  cardiovascular diseases. Harefuah 140:1156-1158, 2001.

Yoshida S etal. Patophysiological effects of dietary essential fatty acids balance in neural systems. Jpn J Pharmacol 77:11-22, 1998.