רסברטרול אורגני 1000 מג' (60 יח')-Resveratrol

3.1. ניקוי חופשי רדיקלי והשפעות נוגדות חמצון

לרזברטרול תכונות ביולוגיות רבות, אך תכונת הרזברטרול המתוארת ביותר היא יכולתם לפעול כנוגד חמצון חזק [ 39 ]. פעילות נוגדת חמצון של רזברטרול תלויה בסידור של קבוצות פונקציונליות במבנה הגרעיני. לכן, תצורת, החלפה ומספר קבוצות ההידרוקסיל משפיעות באופן מהותי על מספר מנגנונים של פעילות נוגדת חמצון, כגון ניקוי רדיקלי ויכולות קלציה של יונים מתכתיים. מחקרים קודמים הראו שקבוצת הידרוקסיל במצב 4 'אינה הקובעת היחידה לפעילות נוגדת חמצון, אלא גם קבוצות 3- ו -5-OH [ 40 , 41 ]. המחקר על השפעה נוגדת חמצון כנגד הידרוקסיל ( ^• OH) והידרופרוקסיל ( ^•אווה) רדיקלים בתקשורת מימית מדומה באמצעות כימית קוונטית פונקציונלי צפיפות ושיטות קינטיקה חישובית גילו כי טרנס -resveratrol עשויה לשמש יעיל ^• אווה, וגם כנראה ^• OOR, נבלות רדיקליות [ 42 ]. ניתן להשתמש ברזברטרול גם למזעור או למניעת חמצון שומנים במוצרים פרמצבטיים, לעיכוב היווצרות מוצרי חמצון רעילים ולשמירה על איכות תזונה והארכת חיי המדף של תרופות [ 43 , 44 , 45]. בנוסף, התכונות האנטי-אוקסידנטיות של רזברטרול יושמו בהצלחה כדי להגן על התאים מפני לחץ חמצוני המושרה על ידי מי חמצן, כאשר הטיפול המקדים ברזברטרול קידם את הישרדות התאים והגנה מפני מוות של תאי המושרה על ידי קרינת UV. ניתן להשיג הגנה סלולרית של רזברטרול, לפחות באופן חלקי, על ידי יכולתה לשמש כנוגד חמצון ישיר ומשרה על מערכת נוגדת חמצון תאית עקיפה באמצעות אפנון של מספר מסלולי נוגדי חמצון תאיים, ובכך איזון בין מצב החמצון הסלולרי [ 10 , 46 , 47 ].

כפי שכבר הודגש, רזברטרול הוא נוגד חמצון רב עוצמה שההשפעה החיובית שלו נפגעת בזמינות הביולוגית הנמוכה שלו. נעשו ניסיונות רבים לייצר נגזרות רזברטרול על ידי תהליך אסטרישן בכדי לשפר את ליפופיליותם ויישומם במזונות על בסיס ליפידים ובסביבות ביולוגיות. כ -12 אצטיל כלורידים מיושרים שונים סונתזו כולל בוטריל כלוריד, קפרול כלוריד, קפרילויל כלוריד, קפריל כלוריד, דוקוסהקסנואיל כלוריד, כלוריד eicosapentaenoyl, כלוריד lauroyl, כלוריד myristoyl, כלוריד oleoyl, כלוריד פלמיטוייל, propionyl כלוריד. נגזרות אלה הצליחו לעכב ביעילות את חמצון הליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL) המונעת על ידי יון נחושת ומעכבת את חריצת ה- DNA המושרה על ידי הידרוקסיל רדיקלי [ 33]. תוצאות אלו הראו בבירור כי נגזרות רזברטרול עשויות לשמש נוגדי חמצון פוטנציאליים במזונות ובמערכות ביולוגיות.

3.2. השפעות נגד סרטן

מחקרים רבים הוכיחו כי לרזברטרול יש פעולה נגד גידול והוא מועמד סביר לטיפול ולמניעה של מספר סוגים של סרטן [ 31 , 48 ]. המאפיינים האנטי סרטניים של רזברטרול אושרו על ידי רבים במחקרים חוץ גופיים ו- in vivo, אשר מראים כי רזברטרול מסוגל לעכב את כל שלבי המסרטן (למשל, התחלה, קידום והתקדמות) [ 49 , 50 , 51 ]. מחקרים רבים סיפקו גם ראיות לכך שרזברטרול לא רק משמש כסוכן מונע כימותרפיה, אלא גם מציג תכונות כימותרפיות הקשורות לפעולות האנטי דלקתיות, נוגדות החמצון, הפרו-אפופטוזיס והפעילות האנטי-שגשוגית שלו [ 50 , 52]. ואכן, מאמינים כי רסברטרול מכוון למרכיבי מסלול איתות תוך-תאיים, כגון מווסתים של הישרדות תאים ואפופטוזיס, מתווכים פרו-דלקתיים ומתגים אנגיוגניים וגרורות בגידול על ידי מווסת קבוצה ברורה של גורמי שעתוק, קינאזות במעלה הזרם והמווסתים שלהם [ 53]]. לדוגמא, רזברטרול הוכיח השפעות אפופטוטיות ואנטי-שגשתיות על קרצינומה בצוואר הרחם האנושית על ידי גרימת הצטמקות תאים בתאי הלה ואפופטוזיס באמצעות הפעלת קספאזה -3 ו -9, עד ויסות הביטוי של לימפומת תאי B פרו-אפופטוטית ( Bcl) חלבון X המשויך -2 והפחתת ויסות הביטוי של החלבונים האנטי-אפופטוטיים Bcl-2 ו- Bcl- גדולים במיוחד בתאי הלה, והגברת הביטוי של ה- p53, חלבון החיוני להישרדות התאים ולמחזור התא התקדמות [ 54]. צ'נג ואח '. להדגים כי רזברטרול מפעיל את פעולתו נגד סרטן בתאי סרטן הלבלב על ידי דיכוי הביטוי של NAF-1 באמצעות הפעלת איתות Nrf2 וגורם הצטברות מינים חמצן תגובתי תאית המובילים להפעלת אפופטוזיס ומונעים התפשטות תאי סרטן הלבלב [ 55 ] רזברטרול הוא גם מעכב היסטון דיאצטילאז המציג את פעולתו האנטי-פרוליפרטיבית על ידי הפעלת מעצר מחזור תאים, גרימת אפופטוזיס ואוטופאגיה, עיכוב אנגיוגנזה, הגדלת ייצור מיני חמצן תגובתי הגורם למתח חמצוני ולמוות תאים מיטוטיים בתאים סרטניים [ 56 ]. הנוכחות של 4'-OH יחד עם הסטריאוייזר בטרנסקונפורמציה (חלק 4'-הידרוקסיסטיריל) נדרשת לחלוטין לעיכוב התפשטות תאים [ 40 ]. מבחנים אנזימטיים הראו כי עיכוב סינתזת DNA נגרם על ידי אינטראקציה ישירה של רזברטרול עם פולימראזות DNA [ 40 ]. עבודה נוספת במבחנה הראתה כי רזברטרול משפר את יעילות הכימותרפיה באמצעות השבתת חלבון NF-κB (גורם שעתוק) הנוצר על ידי תאים סרטניים ושולט בביטוי גנים מסוימים. כאשר גורם זה קיים, תאים סרטניים הופכים עמידים לכימותרפיה, מה שמאפשר להם להתרבות. פעולות רזברטרול חוסמות גורם תעתיק זה, ובכך מאפשרות לכימותרפיה לפעול באתרים הממוקדים שלהם [ 57 , 58 , 59]. רזברטרול מחליש גם את האצטילציה, הזרחון והטרנסלוקציה הגרעינית של NF-κB [ 60 ] ומעכב ביטוי ל- iNOS בתאי סרטן המעי הגס (אנזים מפתח בגידול המעי הגס המושרה על ידי גורמים פרו-דלקתיים וסוכני ציטוקינים) ו- IGF-1R / Akt / מסלולי Wnt, ומפעילים את p53 לפגיעה בהתפתחות תאים וגידולים [ 60 ]. השפעות אלה מתחלקות לשתי סוגים: (i) השפעות אנטי-שגשוגיות ופרו-אפופטוטיות מתועדות היטב על קווי תאים סרטניים; ו- (ii) השפעות כימותרפיה מעט יותר היפותטיות המתאימות להשפעות רזברטרול על התחלת סרטן [ 57 , 58 , 59 ].

חוץ מזה, הפיטואסטרוגן, רזברטרולט זכה לתשומת לב רבה כגורם מונע וטיפול בקרוב נגד סרטן השד [ 61 ]. רזברטרול גם הראה הבטחה כחלק מטיפול משולב, במיוחד בסרטן השד [ 62 ]. הוכח כי תרכובת זו הופכת את עמידות התרופות במגוון רחב של מערכות תאים חוץ גופיות על ידי רגישות לתאי הגידול להשפעות בתיווך תרופות בשילוב עם חומרים כימותרפיים אחרים [ 50 ]. רזברטרול מדגים יכולת לשפר את הרגישות של תאי סרטן הלבלב לטיפול בגמציטאבין [ 55 ]. ציספלטין, גורם כימותרפי לסרטן כנגד סרטן השחלות, שלפוחית ​​השתן, האשך ורבים אחרים, סיכון גבוה לרעילות נפרוטוקסית מופחת על ידי רזברטרול [ 63]]. ברחבי העולם, מחקרים רבים המבוססים על מבחנה ועל בעלי חיים הדגימו פעילות מונעת כזו נגד סרטן במעי הגס, צוואר הרחם, הערמונית, השד והריאות [ 50 , 64 , 65 , 66 , 67 , 68 , 69 ]. חלקיקי חלקיקי רסברטרול הוכיחו גם פוטנציאל נוגד חמצון בתאים סרטניים [ 37 ]. בנוסף, השפעות מועילות לרזברטרול קיימות גם כאשר הן מאומצות כתמיכה טיפולית קונבנציונלית לסרטן, באמצעות כימותרפיה ורדיותרפיה [ 70 , 71 , 72]. בהתבסס על ניסויים וקליניים קודמים ועל מאפיינים מולקולריים של רזברטרול, ניתן להשתמש בו כ: (i) חומר כימותרפי ניאו-אדג'ובנטי לפני הניתוח להפחתת נפח הגידול, בשל יכולתו לעכב התפשטות תאים סרטניים ולגרום לאפופטוזיס; (ii) תרופה כימותרפית משלימה לעיכוב פלישת סרטן מוקדמת וגרורות לאחר הניתוח; (iii) סוכן רגישות לרדיותרפיה או לכימותרפיה בשילוב עם חומרים כימותרפיים, כמו קפסאיצין, דוקטקסל, דוקסורוביצין, ג'מציטאבין וטמוזולומיד, מכיוון שרזברטרול עשוי לשפר את השפעותיהם נגד סרטן; (iv) במניעת סרטן עבור אנשים בסיכון גבוה לסרטן; (v) סוכן הגנה רדיואטיבית להפחתת תופעות לוואי לטיפול, כולל קסרוסטומיה הנגרמת על ידי רדיותרפיה ורירית.

3.3. השפעות לב

הוכח כי השפעה מגנה על רסברטרול משפרת את תפקוד הלב וכלי הדם בחולדות סוכרת [ 73 , 74 ] על ידי שמירה על היכולות התפקודיות של תאי גזע לב / תאי לב ותאי לב בוגרים, שיפור סביבת הלב על ידי הפחתת מצב דלקתי והפחתת שיפוץ חדרי שלילי של הלב הסוכרתי. , מה שמוביל להחלמה ניכרת של תפקוד החדר [ 74 ]. רזברטרול הראה השפעה מועילה באי ספיקת לב על ידי שיפור תפקוד החדר השמאלי, ירידה בהיפרטרופיה לבבית, הפרעה בתפקוד חוזר ושיפוץ, פיברוזיס אינטרסטיציאלי ורמת ה- BNP בפלזמה [ 75]. מנגנון מולקולרי כלשהו של פעולת רזברטרול כולל עיכוב של מולקולות איתות פרו-היפרופטרופיות, שיפור הטיפול ב- Ca2   בשריר הלב , זירחון של הישרדות פרוזיברלית (Akt-1, GSK-3 β ) ונתיבי איתות מתח (MKP-1) והפחתת מתח חמצוני ו דלקת (iNOS, פעילות COX-2 והיווצרות ROS) [ 75 ]. יאן ואח '. מציעים כי רזברטרול פועל על ידי מניעת ביטויים של סינתזה של תחמוצת החנקן האנדותל, גורם גדילה של כלי הדם של האנדותל ודיכוי זרחון של p38 בחולדות עם אוטם שריר הלב הקשור לסוכרת [ 73]. מלבד זאת, מתן רזברטרול בחולדות סוכרת הקשורות לאוטם שריר הלב הפחית באופן משמעותי את רמת הגלוקוז בדם, משקל הגוף, רמות הטריגליצרידים בפלסמה, קצב הלב וטרנסמינאז אספרטט (AST) / אלנין טרנסמינאז (ALT), באותו זמן שהגדיל באופן ניכר את רמות האינסולין בפלסמה [ 73 , 76 ]. בנוסף, רזברטרול הפחית משמעותית את גורמי הדלקת ואת רמות המלונדיאלדהיד, שהוא סמן למתח חמצוני [ 77 ]. תוצאות אלו הראו כי טיפול ברזברטרול יכול לשפר את תפקוד הלב וכלי הדם על ידי הפחתת איסכמיה של שריר הלב, דלקת כלי דם וטרשת עורקים [ 78]. לעומת זאת, בריכוזים פיזיולוגיים, רזברטרול גורם להרחבת כלי דם, וכתוצאה מכך מקטין את הסיכון ליתר לחץ דם ומחלות לב וכלי דם [ 79 ]. מצד שני, תוצאות אלו אישרו גם את השימוש בפוליגונום קוספידאטום כמקור רזברטרול לטיפול ולמניעת היפרליפידמיה וטרשת עורקים ברפואה הסינית המסורתית [ 80 , 81 , 82 ]. באופן כללי, ההשפעה המגנה על הלב וכלי הדם של רזברטרול נקשרה ליעדים מולקולריים מרובים ועשויה להיות שימושית להתפתחות טיפול חדש לטרשת עורקים, תסמונת מטבולית, איסכמיה / רפרפוזיה ואי ספיקת לב [ 83 ].

3.4. השפעות נוירו-מגן

לרזברטרול מספר תפקידים נוירו-מגנים בליקויים ניווניים שונים, כגון מחלות אלצהיימר, הנטינגטון ופרקינסון, טרשת לרוחב האמיוטרופית והפרעות ניווניות ניווניות הנגרמות על ידי אלכוהול [ 84 , 85 ]. הוכח כי השפעות הגנה על רזברטרול אינן מוגבלות לפעילות אנטי-דלקתית ונוגדת חמצון אלא גם שיפור בתפקודי המיטוכונדריה ובביוגנזה דרך מסלול SIRT1 (sirtuin 1) / AMPK / PGC1α וויטגנים, המונעים את ההשפעות המזיקות המופעלות על ידי מתח חמצוני [ 85 , 86 , 87]. רזברטרול מקטין העברה עצבית כולינרגית, ביטוי גורמים נוירוטרופיים הנגזרים ממוח, ומתח חמצוני, מקדם פינוי פפטידים β- עמילואידים ומחשוף אנטי-עמילואידוגני של APP, ומפחית אפופטוזיס עצבי [ 88 ]. מטא-אנליזה הראתה כי רזברטרול הפחית באופן משמעותי את פרופיל מצבי הרוח (POMS) כולל מרץ ועייפות אך לא השפיע משמעותית על הזיכרון ועל הביצועים הקוגניטיביים [ 89 ]. מבין האוליגומרים הרזברטרוליים המבודדים, דווח כי ויטיסין A והייננול A היו פוטנציאל מעכב תלוי מינון טוב יותר בהשוואה למעכב סטנדרטי (גלנטמין) בפעילות אצטילכולין אסטראז (AChE) וגם בוטרילכולינסטרז (BChE) [ 17 , 37]. רזברטרול מסוגל גם לשפר את היכולות המוטוריות של חולדות ולנטרל תגובה נוירו-דלקתית בעקבות דימום תוך מוחי. זה יכול לשמש כסוכן טיפולי חדשני לטיפול בדימומים תוך מוחיים [ 90 , 91 ].

3.5. פעילות אנטי דלקתית

סטילבנואידים כולל רזברטרול הם פוליפנולים שאינם חנקניים עם תווים חומציים ואמפיפיליים עם פעילות אנטי דלקתית. רבים ממטרותיהם מתרחשות על ציקלואוקסינאז (COX), 5-ליפוקסינאז (5-LOX) וחלבון קינאז B [ 92 ], אשר קשור ביכולתו לעכב פעילות COX-1 ו- COX-2 יחד עם עיכוב פעילות של גורמי שעתוק. , מעורב ישירות בוויסות פעילות COX [ 93 ]. מחקרים דיווחו על יכולתו של רזברטרול להפחית את ההפרשה והביטוי של גורמים דלקתיים [ 94]. הפעילות האנטי-דלקתית של רזברטרול מונעת דלקת חריפה על ידי דלקת הלוע על ידי עיכוב רמות סרום של NF-κB, גורם נמק הגידול α ו- interleukin-6, רמות פעילות של חלבון דלקתי מקרופאג -2 ו- cyclooxygenase-2, ייצור מינים של חמצן תגובתי וקספאז- 3/9 בדגמי ארנבות [ 94 ]. רזברטרול מעכב את בצקת האוזן של עכברים, WBC ואקסודטים של פלוריסיס, מפחית את ייצור ה- NO ומעלה את הפעילות של SOD בסרום בבדיקת פלוריסיס המושרה על ידי חומצה אצטית, מפחית את תכולת ה- MDA ומעלה את פעילות ה- T-SOD בסרום; RSV יכול לעכב את הביטויים של TP, PGE2, NO ו- MDA בבדיקת סינוביטיס המושרה על ידי קרוגינן התומכת בפעילות משככי כאבים ואנטי דלקתיים שלה [ 95]. רזברטרול מעכב את הפעלת מיקרוגלייה המובילה לשחרור גורמים פרו-דלקתיים שונים, ייצור מינים של חמצן תגובתי, והפעלת מסלולי אות המובילים לדלקת עצבית [ 96 ] ברזברטרול במבחנה מווסת את התגובה הדלקתית בריכוזים מתונים עד גבוהים. בתוך תאי המעי על ידי הפעלת NF-κB מווסתת למטה ומניעת תפקוד לקוי של המיטוכונדריה. תוצאה זו אושרה in vivo כאשר רזברטרול מעכב ייצור TNF-α והפעלת NF-κB, מקטין את חדירת הנויטרופילים ברירית המעי, ומדכא את הגידול במעי על ידי ויסות מירנה אנטי-דלקתית [ 97 , 98]. חן ואח '. הוכיח כי רזברטרול דיכא באופן משמעותי את מסלול האיתות TLR-4 / MyD88 / NF-κB בנזקים ודלקת המושרה על ידי ליזופוספטידילכולין שעשויים להיות שימושיים לטיפול בטרשת עורקים [ 99 ]. יחדיו, מחקרים אלה מראים כי רזברטרול יכול למנוע דלקת ומתח חמצוני, להפחית את הסיכון לסרטן ופיתח כחומר נוגד דלקת לשיפור איכות חייהם של החולים.

3.6. פעילות אנטי – מיקרוביאלית

רזברטרול, בנוסף לפעילויות הביולוגיות שתוארו לעיל, נחקר על יכולתו לעכב את צמיחתם של כמה מיקרואורגניזמים פתוגניים, כגון חיידקים ופטריות חיוביים Gram ו- Gram [ 100 ]. ואכן, הוכח כי רזברטרול מעכב ביעילות את צמיחת הקנדידה אלביקנס [ 101 ]. נגזרות דימתוקסי רזברטרול הציגו פעילות אנטי-פטרייתית כנגד C. albicans עם ערכי ריכוז מעכבים מינימליים (MIC) של 29-37 מיקרוגרם / מ"ל, כולל כנגד 11 מיני קנדידה אחרים [ 102 ]. עם זאת, הפעילות המשוערת של רסברטרול היא עניין של מחלוקת. למעשה, מחקר מצביע על כך שרזברטרול אינו יעיל כנגד שניהםC. אלביקנים ולא מינים C. אלביקנים [ 101 ]. במחקר אחר, ניתן היה להגיע לפעילות אנטי-פטרייתית רזברטרול כנגד C. albicans ב -400 מיקרוגרם / מ"ל, ובכך למזער את התפקיד האנטי-פטרייתי של רזברטרול כנגד זיהומים של C. albicans [ 103 ].

קמפילובקטר jejuni ו קמפילובקטר coli הם הגורמים העיקריים של גסטרואנטריטיס חיידקים, בעוד Arcobacter מינים ידוע גם להיות פתוגנים בני אדם ובעלי חיים. מתחמי הכללה של רזברטרול-הידרוקסיפרופיל-א-ציקלודקסטרין שיפרו את המסיסות של רזברטרול והראו השפעות אנטי- קמפילובקטר ואנטי ארקובקטר . יתר על כן, הוא עיכב את היווצרות הביו-פילם וקידם את פיזור הביו-פילם גם בריכוזי תת-MIC ולכן ניתן היה לפתח אותו כגורם אנטי-ביופילם חדש לשיפור חיי המדף והבטיחות של המזונות [ 104 ].

רזברטרול הראה פעילות אנטי בקטריאלית כנגד חיידקים חיוביים גרם ומבחני הריגת זמן הראו כי השפעותיה נבעו מפעולתו החיידקית [ 105 ]. עם זאת, המנגנון העומד בבסיס פעילותו האנטיבקטריאלית אינו מובן בבירור [ 106 ]. רזברטרול הצליח להשפיע גם על תאים עם שינויים במורפולוגיית התאים ובתוכן ה- DNA [ 105 ]. Hwang and Lim [ 106 ] הוכיחו כי רזברטרול הוביל לפיצול DNA ב- Escherichia coli , מה שגרם לתגובת SOS; עם זאת, רזברטרול גם גרם להתארכות תאים ללא תגובת SOS ובכך מעכב את צמיחת תאי החיידקים על ידי דיכוי ביטוי FtsZ (קריטי להיווצרות טבעת Z) והיווצרות טבעת Z ב- E. coli..

מנקודת מבט אחרת, מינים של חמצן תגובתי (ROS), סופר-חמצני, מי חמצן והידרוקסיל נחשבים לתורמים לפעילות חיידקית מהירה של חומרים אנטי-מיקרוביאליים מגוונים. תרבית E. coli ו- Staphylococcus aureus בתוספת רזברטרול וטופלו במיקרוביאלים הפחיתו את ריכוזי ה- ROS לרמות תת-קטלניות שהם מוטגניים, ואילו היעדר רזברטרול מאפשר ל- ROS לגובה מספיק בכדי להרוג תאים מוטגניים. דיכוי קטלני אנטי-מיקרוביאלי ויכולות קידום התאוששות מוטציות שמעידים על ידי רזברטרול מרמזים כי נוגד חמצון זה עשוי לתרום להופעתם של כמה מינים עמידים למיקרוביאלים, במיוחד אם נגזרות חדשות ו / או פורמולציות רזברטרול מגדילות באופן ניכר את זמינותו הביולוגית [ 107].].

נגיף Pseudorabies הוא אחד מהפתוגנים ההרסניים של החזירים אשר אין טיפול עבורם ולעיתים קרובות גורמים להפסדים כלכליים. Resveratrol הראה פעילות אנטי-ויראלית על ידי עיכוב שכפול נגיף ה- Pseudorabies והגדיל ביעילות את ביצועי הצמיחה והפחית את התמותה של חזירונים הנגועים בנגיף Pseudorabies [ 108 ].

Pterostilbene הוא נגזרת מטרוקסילית של רזברטרול שהראתה פעילות אנטיבקטריאלית כנגד סטפילוקוקוס אוראוס (MRSA) בעל עמידות לתרופות עם ריכוז מעכב מינימלי (MIC) עדיף על פטרוסטילבן בהשוואה לרסברטרול (פי 8 ~ 16). עוצמת Pterostilbene נגד MRSA הייתה קשורה לדליפת קרום חיידקי, לוויסות הורדת חלבון מלווה ולרגולציה של חלבון ריבוזומלי וניתן ליישם אותה באופן מקומי לטיפול בזיהום MRSA בעור הנושא אותה פחות רעילות לתאי יונקים [ 32 ]. רזברטרול הוא גורם פוטנציאלי שימושי לטיפול בדלקת ריאות ב- Staphylococcus aureus ובטיפול במחלות זיהומיות המושרות על ידי S. aureus [ 109]. כמו כן, רזברטרול יכול להקל על שלשול הנגרם מזיהום ברוטו [ 109 ].